Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology

Project A1

Analysis of the role of the shedding protease ADAM17 in vivo

Summary of the project

Membrane bound metalloproteases of the ADAM-family are involved in the shedding of membrane proteins such as TNFα, IL-6R, L-selectin and ligands of the EGF-R. Deletion of ADAM10 and ADAM17 genes leads to embryonic lethality in mice. We have used a novel strategy to generate ADAM17^ex/ex mice, in which we introduced an aberrant splicing event into the germ line resulting in 95% loss of ADAM17 expression in all tissues. Mice are viable and show strongly reduced shedding of TNFα, L-selectin and ligands of the EGF-R. Using models of acute and chronic inflammation, infection, and cancer in ADAM17^ex/ex mice, we will analyze the in vivo role of ADAM17.

Membranständige Metalloproteasen der ADAM-Familie sind verantwortlich für das Shedding von Membranproteinen wie TNFα, IL-6R, L-selectin und Liganden des EGF-R. Knock-Out-Mäuse für ADAM10 und ADAM17 sind nicht lebensfähig. Wir haben eine neue Strategie entwickelt, bei der wir in der Keimbahn von Mäusen über ein aberrantes Spleißereignis eine um 95% reduzierte ADAM17 Expression in allen Geweben erreichen. Diese ADAM17^ex/ex genannten Mäuse sind lebensfähig und zeigen massiv reduziertes Shedding von ADAM17-Substraten. Wir werden Modelle akuter und chronischer Entzündung sowie Infektions- und Tumormodelle verwenden, um die Rolle von ADAM17 in vivo aufzuklären.