Studie – ALL-BFM Studienzentrale

Studie

Titel

Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie

 

Patienten

Kinder und Jugendliche im Alter von ≥ 1 Jahr mit akuter lymphoblastischer Leukämie

 

Risikostratifizierung

  • T/non-HR: T-ALL, keine Hochrisiko(HR)-Kriterien (siehe unten)
  • pB/non-HR: pB-ALL, keine HR-Kriterien.
    • Standardrisiko (SR): PCR-MRD-SR (PCR-MRD negativ am Tag und zur Woche 12) oder, falls kein PCR-MRD-Ergebnis verfügbar, FCM-MRD d15 < 0.1%
    • Mittleres Risiko (MR): kein SR
  • HR: eines oder mehrere der folgenden Kriterien:Prednison Poor-Response (≥ 1000 Blasten/µl im peripheren Blut nach der Prednison-Vorphase), FCM-MRD im Knochenmark am Tag 15 ≥ 10%, keine Remission am Tag 33, Positivität für MLL/AF4 oder t(4;11), Hypodiploidie (< 45 Chromosomen), PCR-MRD-HR (PCR-MRD >10-3 zur Woche 12, PCR-MRD-MR Slow Early Response bei pB-ALL (PCR-MRD >10-3 an Tag 33 und 10-4/-5 zur Woche 12).

 

Primäre Studienfragen

  • Kann bei Patienten mit Vorläufer-B-ALL ohne Hochrisikokriterien und TEL/AML1-positiver ALL und/oder FCM-MRD an Tag 15 von <0,1% die Daunorubicin-Dosis in Protokoll IA um 50% reduziert werden, um die kritische Toxizität in Protokoll IA (lebensbedrohliche Ereignisse, therapieassoziierte Mortalität) zu senken, ohne dass es zu einer Abnahme des EFS kommt (randomisierte Fragestellung, non-inferiority Studie)?

  • Kann durch den Einsatz einer 20-wöchigen Phase mit PEG-L-Asparaginase in der Reintensivierung und frühen Erhaltungstherapie mit langer konitnuierlicher Asparagin-Depletion das Therapieergebnis von Patienten mit Vorläufer-B-ALL der mittleren Risikogruppe verbessert werden (randomisierte Fragestellung)?

  • Kann das Therapieergebnis von Patienten der Hochrisikogruppe durch den Einsatz einer verlängerten Asparaginasephase in Protokoll IB verbessert werden (randomisierte Fragestellung)?

 

Sekundäre Studienfragen

  • Kann in der Gruppe der Standardrisikopatienten, identifiziert über mindestens einen hoch-sensitiven MRD-Marker dasselbe Therapieergebnis erreicht werden wie in der Studie AIEOP-BFM ALL 2000 (SR-Patienten identifiziert mit zwei hoch-sensitiven Markern) oder führt der Einsatz von PEG-L-Asparaginase anstelle von nativer E.coli-L-Asparaginase sogar zu einem verbesserten Ergebnis?

  • Kann bei Patienten mit T-ALL ohne Hochrisikokriterien dasselbe Therapieergebnis erreicht werden wie in der Studie AIEOP-BFM ALL 2000 oder führt der Einsatz von PEG-L-Asparaginase anstelle von nativer E.coli-L-Asparginase sogar zu einem verbesserten Ergebnis?

  • Kann bei Patienten mit „MRD-Non-Response“ (Höchstrisikopatienten mit anhaltend hoher MRD-Last (≥ 10-3) unter den Hochrisikoblöcken) durch die Verabreichung des alternativen Therapieelementes DNX-FLA die MRD-Last weiter reduziert und das Überleben der Patienten verbessert werden? (Hier können bei neuer Datenlage zu einem späteren Zeitpunkt andere neu verfügbare Therapieelemente einer Prüfung zugeführt werden).

  • Sind bei Patienten, die an den randomisierten Fragestellungen mit Einsatz von Asparaginase teilnehmen (pB-ALL/MR, HR), die erreichten Asparaginase-Aktivitäten und die Entwicklung Asparaginase-spezifischer Antikörper mit dem Auftreten allergischer Reaktionen assoziiert und haben sie einen Einfluss auf das Therapieergebnis?

  • Wie sind in einem BFM-orientierten Therapiekonzept die verschiedenen Methoden der MRD-Messung hinsichtlich ihrer Eignung für die Definition alternativer Stratifizierungs­systeme zu bewerten?

 

Primäre Endpunkte

  • Randomisierung R1: Ereignisfreies Überleben ab Randomisierung
  • Randomisierung R2: Erkrankungsfreies Überleben ab Randomisierung
  • Randomisierung RHR: Rate der MRD hoch-positiven Patienten (MRD ≥ 10-3) an TP2 (Woche 12)
  • Historischer Vergleich SR: Erkrankungsfreies Überleben ab Protokoll M
  • Historischer Vergleich non-HR T-ALL: Ereignisfreies Überleben ab Diagnose
  • Historischer Vergleich “MRD Non-Responder”: Ereignisfreies Überleben ab Start DNX-FLA (morphologischer Non-Response nach dem HR-3’-Block ist für die Studienfrage kein Ereignis)

 

Sekundäre Endpunkte

  • Alle randomisierten und historischen Vergleiche: Überleben; Therapie-assoziierte Mortalität in Induktion oder CCR (gesamt und infolge Chmotherapie/Stammzelltransplantation); Inzidenz und Frequenz von medizinisch relevanten und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
  • Randomisierung RHR: Ereignisfreies Überleben ab Randomisierung
  • “MRD Non-Responders”: MRD-Last nach DNX-FLA

 

Studiendesign

Internationale multizentrische ungeblindete randomisierte klinische Studie (Phase III)

 

Teilnehmende Studiengruppen

AIEOP (Italien)
BFM-A (Österreich)
BFM-G (Deutschland)
BFM-CH (Schweiz)
CCACN-NSW (Australien)
CPH (Tschechische Republik)
INS (Israel)

 

Anzahl rekrutierter Patienten

Für alle teilnehmenden Studiengruppen wird die Rekrutierung von 950 Studienpatienten pro Jahr erwartet (4750 Patienten in 5 Jahren Studienlaufzeit)

 

Studienlaufzeit

6,5 Jahre

 

Einschlusskriterien

  • Alter ≥ 1 Jahr und < 18 Jahre
  • Morphologische Verifizierung der Diagnose ALL, Bestätigung durch Zytochemie und/oder Immunologie
  • Keine Ph+ (BCR/ABL oder t(9;22)-positive) ALL
  • Kein Nachweis einer Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Keine Teilnahme an anderen klinischen Studien (außer bewilligte Begleitstudien)
  • Behandlung des Patienten in einer teilnehmenden Studienklinik
  • Vorliegen der Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie durch die Eltern/Sorgeberechtigten bzw. eines rechtlichen Vormundes des Patienten

 

Ausschlusskriterien

  • Vorbehandlung mit Zystostatika
  • Systemische Anwendung von Steroiden mit ≥ 1 mg/kg/Tag über mehr als 2 Wochen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Diagnosestellung
  • Behandlung nach anderem Protokoll begonnen
  • Andere zugrundeliegende Erkrankung, die eine protokollgerechte Behandlung untersagt
  • ALL als Zweitmalignom oder Rezidiv