Studienkonzept – ALL-BFM Studienzentrale

Studienkonzept

Die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist eine prospektive, multizentrische Therapiestudie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL). Für die Durchführung der Studie kooperieren Studiengruppen aus Deutschland, Österreich, der Schweiz, Italien, der Tschechischen Republik, Israel und Australien mit dem Ziel, das Therapiekonzept für diese Patienten weiter zu optimieren. Des Weiteren stellt die Studie eine Plattform für Begleitforschungsprojekte dar.

 
Hintergrund der Studie

Die ALL ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters. Die systematische Prüfung von Behandlungskonzepten für diese Erkrankung im Rahmen multizentrischer Therapieoptimierungsstudien hat über die letzten Jahrzehnte nicht nur zu einer eindrucksvollen Verbesserung der Prognose dieser Erkrankung geführt, sondern auch bereits eine stufenweise Entschärfung bestimmter Therapiemodalitäten eingeleitet:
Mittlerweile können ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeiten von ca. 80% erreicht werden. Die Therapiestudien haben zugleich dank der sorgfältigen und umfassenden Diagnostik und begleitenden Forschung die Heterogenität der ALL hinsichtlich Biologie und klinischem Ansprechen demonstriert. Daraus leitete sich die Identifizierung von Prognosefaktoren ab, die für die Weiterentwicklung einer individuell risikoadaptierten Therapie unverzichtbar geworden sind.

 
Basis der Risiskostratifizierung:

Aufbauend auf den Analysen der kooperativen Vorgängerstudie AIEOP-BFM ALL 2000 (Italien, Deutschland, Österreich, Schweiz) werden die Patienten anhand von Immunphänotyp, molekularen/chromosomalen Aberrationen und dem Ansprechen auf die Chemotherapie in verschiedene Risikogruppen stratifiziert.
Das Ansprechen auf die Therapie wird sowohl zytomorphologisch (im peripheren Blut am Tag 8 der Steroid-Vorphase („Prednison-Response“) und im Knochenmark am Tag 33 am Ende der Induktion) als auch über zwei verschiedene Methoden zur Analyse von minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) bestimmt. Die durchflußzytometrische Bestimmung von MRD (FCM-MRD) kommt früh in der Induktionsbehandlung (Tag 15) zum Einsatz.
Die Ergebnisse werden für die Stratifizierung in die Hochrisiko(HR)-Gruppe herangezogen und in bestimmten Subgruppen außerdem für die Stratifizierung zur randomisierten Reduktion der Anthrazykline in der Induktionsbehandlung (Randomisierung R1). Die weitere Stratifizierung erfolgt auf der Basis des molekulargenetischen Nachweises von MRD über die Quantifizierung leukämiespezifischer T-Zellrezeptor- und Ig-Genrearrangements (PCR-MRD) am Ende der Induktion (Tag 33) und zur Woche 12.

 
Erläuterungen zum Therapiekonzept:

Das Behandlungskonzept besteht in einer intensiven Polychemotherapie mit anschlie­ßender Erhaltungschemotherapie. Gemäß den Risikokriterien wird im Rahmen des Behandlungs­protokolles für einige Patienten mit besonders hohem Rezidivrisiko die Indikation zu einer Stammzelltransplantation (SZT) ausgesprochen, die Durchführung der SZT ist aber nicht Bestandteil der Studie.
Die Therapie der nicht randomisierten Behandlungszweige und in den Kontrollarmen der Randomisierungen basiert auf den Ergebnissen der Studie AIEOP-BFM ALL 2000. Neu eingeführt in AIEOP-BFM ALL 2009 wird der Einsatz von pegylierter E.coli-L-Asparaginase (PEG-L-ASP) anstelle der bisher genutzten nativen E.coli-L-Asparaginase ab der ersten Gabe in der Induktion für die Patienten aller Therapiezweige. PEG-L-ASP wurde in der Studie AIEOP-BFM ALL 2000 als Reserve-Präparat bei allergischen Reaktionen auf die native E.coli L-ASP eingesetzt. Das Ziel dieser Therapieänderung ist die Reduzierung von Asparaginase-Unverträglichkeiten durch den Einsatz der weniger immunogenen PEG-L-ASP als „frontline“-Präparation.
Patienten mit T-ALL ohne HR-Kriterien (T/non-HR) hatten in der Studie AIEOP-BFM ALL 2000 bei Erhalt der Standardtherapie mit Dexamethason als Steroidpräparat in der Induktion ein ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS) von >90%, so dass für diese Patienten keine weitere Intensivierung der Therapie vorgesehen ist. Weiterhin erfahren Patienten mit Vorläufer-B-ALL (pB-ALL) der Risikogruppe SR mit vergleichbar gutem erwarteten EFS keine weitere Therapieintensivierung.

Des Weiteren werden drei randomisierte Therapiefragen gestellt werden:

    1. Die Subgruppe der Patienten mit pB-ALL und ohne HR-Kriterien mit Nachweis des molekularen Rearrangements TEL/AML 1 und/oder sehr raschem Therapieansprechen (FCM-MRD Tag 15 <0,1%) hat erwartungsgmäß eine ausgezeichnete Prognose. Mit dem Ziel der Reduktion der Akut- und Langzeittoxizität bei gleichbleibend hohem EFS ist für diese Patienten der randomisierte Verzicht auf die 3. und 4. Anthrazyklingabe in der Induktion vorgesehen (Randomisierung R1: 4x 30 mg/m2 vs. 2x 30 mg/m2 Daunorubicin). Ergebnisse eigener (nicht-randomisierter) Vorstudien (Therapiestudie ALL-BFM 95) haben gezeigt, dass eine solche Therapiereduktion mit hoher Sicherheit ohne Einbußen im Outcome möglich ist.

    2.  

    3. In der Gruppe der Patienten mit pB-ALL der Risikogruppe MR wird eine 20-wöchige Therapiephase mit PEG-L-ASP (10 Gaben á 2500 U/m2 alle 2 Wochen) parallel zur Reinduktionsbehandlung und dem ersten Abschnitt der Erhaltungstherapie im Vergleich zur Standard-Reinduktion/Erhaltungstherapie mit einer Gabe PEG-L-ASP randomisiert geprüft. Ziel der Randomisierung ist eine Verbesserung des Outcome der Patienten bei limitierter zusätzlicher Therapietoxizität, insbesondere hinsichtlich möglicher Langzeitschäden.

    4.  

    5. Für die Patienten der HR-Gruppe ist die randomisierte Prüfung einer verlängerten Asparaginase-Phase mit der Verabreichung von vier zusätzlichen Gaben PEG-L-ASP in der sich der Induktion anschließenden Therapiephase vorgesehen. Ziel dieser Randomisierung ist die bessere Reduktion der Leukämiezellast nach der Induktion mit sekundär besserem Outcome für diese Patienten. Eine weitere (nicht randomisierte) Therapiefrage betrifft Patienten mit hochresistenter Erkrankung und anhaltend hoher MRD-Last (10-3) unter den in der Hochrisikogruppe eingesetzten sehr intensiven Chemotherapieblöcken. Für diese Patientengruppe wird bisher trotz Stammzelltransplantation ein ereignisfreies Überleben nach 5 Jahren von unter 20% erwartet. Diese Patienten erhalten in AIEOP-BFM ALL 2009 ein intensiviertes Therapieelement (Daunoxome/Fludarabin), das insbesondere bei der akuten myeloischen Leukämie als gut verträgliches und sehr wirksames Element bekannt ist.