Schwerpunkte – ALL-BFM Studienzentrale

Schwerpunkte

Ein wichtiges Standbein neben der Untersuchung der Wirksamkeit des aktuellen Therapiekonzeptes an Patienten im Rahmen der laufenden ALL-Studie ist die Forschung im Labor. Zur Unterstützung der Therapiestudie werden die molekularbiologischen Grundlagen der Erkrankung und der individuellen Wirksamkeit der einzelnen Therapieteile sowie die für die Einteilung der Patienten in verschiedene Risikogruppen entscheidenden Faktoren erforscht.

 
Unsere Forschungsschwerpunkte sind dabei:
 

  1. Frühzeitige Erkennung von Patientengruppen mit sehr hohem Rückfallrisiko:

    In früheren Forschungsprojekten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit besonders schlechtem Ansprechen ihrer Leukämiezellen auf die Chemotherapie ein sehr hohes Rückfallrisiko haben. Deshalb erhalten diese Patienten zurzeit eine besonders intensive Therapie einschließlich einer Knochenmarktransplantation. Trotzdem sind Rückfälle bei diesen Patienten weiterhin häufig. Da das Ansprechen auf die Therapie zu Beginn der Erkrankung nicht vorhersehbar ist, können solche Patienten mit besonders schlechtem Ansprechen auf die Therapie erst nach einigen Monaten Therapie erkannt werden. Die Intensivierung der Therapie kann somit auch erst spät eingeleitet werden. Wünschenswert wäre es jedoch, diese Patienten bereits zu einem frühen Zeitpunkt zu erkennen, möglichst bei Beginn der Erkrankung, um die Therapie frühzeitig anpassen zu können. Es gibt bereits Forschungsergebnisse dazu, dass sich Leukämiezellen von Patienten mit schlechtem und gutem Therapieansprechen im Muster ihrer Gene unterscheiden. Mit diesem Begleitforschungsprojekt sollen die bisherigen Ergebnisse bestätigt und die einzelnen Gene in den Leukämiezellen gefunden werden, die für das unterschiedliche Therapie­ansprechen verantwortlich sind. Das Ziel ist, bei Patienten, die schlecht auf die Therapie ansprechen, frühzeitige Therapieintensivierungen einleiten zu können und Ansatzpunkte für gezielte Behandlungsmöglichkeiten zu finden.

 

  1. Projekte zur Erforschung der ZNS-Leukämie:

    Bei manchen Patienten können bei Diagnose der Leukämie Leukämiezellen in der Rückenmarkflüssigkeit (Liquor) nachgewiesen werden. Dies ist ein Hinweis auf einen Befall des zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit einem solchen ZNS-Befall haben ein höheres Risiko für einen Rückfall der Leukämie im ZNS. In den Anfängen der Leukämietherapie waren Rückfälle im ZNS insgesamt sehr häufig. Mit der Einführung der Schädelbestrahlung, die in den letzten Jahren bei den meisten Patienten durch bestimmte ZNS-wirksame Chemotherapie ersetzt werden konnte, sind solche Rückfälle seltener geworden. Sie treten aber noch immer auf, und meistens war bei den betroffenen Patienten bei Beginn der Erkrankung kein ZNS-Befall nachweisbar. Daher wird angenommen, dass in vielen Fällen bei Erkrankungsbeginn eine minimale Beteiligung des ZNS vorliegt, selbst wenn keine Leukämiezellen im Liquor nachgewiesen werden können. Die nachfolgenden Projekte haben zum Ziel, Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen Rückfall im ZNS besser zu erkennen, um die ZNS-gerichtete Therapie spezifischer den gefährdeten Patienten zukommen zu lassen.

 

    • Molekulargenetischer Nachweis einer minimalen leukämischen ZNS-Beteiligung:

      Die Beurteilung der Liquorzellen unter dem Mikroskop stellt die übliche Methode zum Nachweis von Leukämiezellen im Liquor dar. Molekulargenetische Methoden machen es möglich, Leukämiezellen mit deutlich höherer Empfindlichkeit nachzuweisen. Diese Methoden werden angewendet, um geringe verbliebene Mengen von Leukämiezellen im Knochenmark nachzuweisen, werden aber noch nicht zum Nachweis von Leukämiezellen im Liquor eingesetzt. Das Forschungsprojekt soll klären, ob sich diese molekulargenetischen Methoden auch dafür eignen, minimale Mengen von Leukämiezellen im Liquor nachzuweisen, auch wenn im Mikroskop keine Leukämiezellen gesehen werden. Außerdem soll geklärt werden, ob der Nachweis von Leukämiezellen im Liquor während der ersten Phase der Therapie mit einem höheren Risiko für einen Rückfall im ZNS einhergeht.

    •  

    • Diagnostische Bedeutung von Interleukin-15 bei der leukämischen ZNS-Beteiligung:

      Eine Schlüsselrolle bei dem ZNS-Befall durch Leukämiezellen scheint ein bestimmter Zellbotenstoff, das Interleukin-15 (IL-15), zu spielen. In einer früheren Begleitstudie konnte Folgendes gezeigt werden: 1) Leukämiezellen von Patienten, die bei Erkrankungsbeginn einen leukämischen Befall des ZNS haben, produzieren mehr IL-15 als Patienten ohne ZNS-Befall. 2) Patienten ohne ZNS-Befall haben häufiger einen ZNS-Rückfall, wenn ihre Leukämiezellen mehr IL-15 produzieren. Diese Ergebnisse sollen in dem aktuellen Forschungsprojekt durch weitere Untersuchungen ergänzt und bestätigt werden, um die biologischen Zusammenhänge von IL-15 und gegebenenfalls anderen körpereigenen Stoffen mit einem ZNS-Befall besser zu verstehen. Ein weiteres Ziel ist es, Patienten mit hohem Risiko für einen ZNS-Rückfall zukünftig frühzeitig durch den Nachweis von IL-15 erkennen zu können.

  1.  

  2. Nachweis minimaler Resterkrankung in späten Therapiephasen und im Anschluss an die Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung für das Risiko eines Rückfalles:

    Mit Hilfe molekulargenetischer Methoden können kleinste im Körper verbliebene Restmengen von Leukämiezellen (minimale Resterkrankung, englisch: minimal residual disease, MRD) nachgewiesen werden. Es ist bekannt, dass eine rasche MRD-Reduktion mit einer guten Prognose einhergeht, während Patienten mit anhaltend hohem MRD-Nachweis häufiger Rückfälle erleiden. Der Nachweis von MRD wird in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 bereits während der Therapie genutzt, um die Patienten einer Risikogruppe zuzuordnen. Obwohl bei über 90% der Patienten zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt der Therapie keine MRD mehr nachweisbar ist, kann es aber auch bei diesen Patienten zum Rückfall der Leukämie kommen. Viele Fragen sind in diesem Zusammenhang noch nicht geklärt. In diesem Forschungsprojekt soll die Bedeutung von MRD in der Erhaltungstherapie und den Monaten danach untersucht werden. Das Forschungsprojekt ist für bestimmte Patientengruppen vorgesehen, bei denen bekannt ist, dass Rückfälle eher früh oder überdurchschnittlich häufig auftreten. Das Projekt soll beantworten, in welchem Zeitfenster vor einem Rückfall wieder MRD nachweisbar ist und ob der erneute MRD-Nachweis in jedem Fall zu einem Rückfall der Leukämie führt. Diese Untersuchungen haben zum Ziel, drohende Rezidive in Zukunft frühzeitiger diagnostizieren zu können. Zukünftige Studien könnten dann zeigen, ob diese Patienten von einer frühzeitigeren Behandlung einen Nutzen haben.