Lysosomen
Lysosomen sind die Verdauungsorganellen der Zelle. In Zusammenarbeit mit verschiedenen biochemischen Instituten
(s.u.) wird untersucht, welche Folgen das genetisch bedingte Fehlen eines lysosomalen Enzyms oder lysosomalen
Membranproteins hat. Dazu wird von den Biochemikern bei Mäusen das Gen des betreffenden Proteins inaktiviert
("Knockout-Maus") und wir untersuchen die Struktur der Zellen und Gewebe solcher KO-Mäuse. Zwei Ziele werden mit
solchen Experimenten verfolgt: (a) Schaffung von Tiermodellen für erbliche lysosomale Speicherkrankheiten des
Menschen zwecks Aufklärung von Pathomechanismen und Versuchen zur Therapie solcher Erbkrankheiten;
(b) Aufklärung der physiologischen Bedeutung des betreffenden Proteins.

(1) Arylsulfatase-A(ASA)-Defizienz: ASA ist erforderlich für den Abbau von Sulfatiden. Die ASA-Defizienz ist für die aus der Humanmedizin bekannte neurologische Erkrankung Metachromatische Leukodystrophie verantwortlich. Die Untersuchungen an ASA-defizienten Mäusen galten zunächst der Kartierung der Sulfatidspeicherung in inneren Organen, Innenohr und ZNS ohne und mit Gentherapie. Derzeit betrifft der Schwerpunkt der Untersuchungen die Möglichkeit einer Enzymersatztherapie (ERT).

(2) Alpha-Mannosidase-Defizienz: Das Enzym ist erforderlich für den lysosomalen Abbau von Mannose-haltigen Oligosacchariden. Die alpha-Mannosidase-Defizienz ist für die aus der Humanmedizin bekannte alpha-Mannosidose verantwortlich, die mit schweren neurologischen Störungen einhergeht. Die Untersuchungen an KO-Mäusen betrafen zunächst das Organ-Verteilungsmuster der lysosomalen Speicherung. Zur Zeit wird die Wirkung einer ERT untersucht, insbesondere die Frage, ob das exogene Enzym auch im ZNS zur Aufhebung der lysosomalen Speicherung führt.

(3) LAMP-1 und LAMP-2 (lysosomal associated membrane proteins) machen etwa 50% der lysosomalen Membranproteine aus; ihre Funktion ist weitgehend unbekannt ist. Die LAMP-1-defiziente Maus zeigt keine morphologischen Veränderungen. LAMP-2-Defizienz dagegen führt zur Vermehrung der autophagischen Vakuolen in vielen Zelltypen einschließlich Skelett- und Herzmuskulatur, am Herzen auch zur Minderung der Kontraktionskraft. Möglicherweise ist die Verweildauer der autophagischen Vakuolen verlängert, weil die Fusion mit Lysosomen gestört ist. Beim Menschen ist die LAMP-2-Defizienz, wie sich unlängst herausgestellt hat, verantwortlich für die seltene Danon-Erkrankung (u.a. Myo- und Kardiomyopathie).

(4) LIMP-1 und LIMP-2 (lysosomal integrated membrane proteins) sind weitere lysosomale Membranproteine mit unbekannter Funktion. Bei der LIMP-1-KO-Maus wurden bisher nur diskrete morphologischen Veränderungen im Sammelrohr der Niere gefunden; zur Zeit untersuchen wir die Parietalzellen des Magens, in denen LIMP-1 laut Literatur eine Funktion haben soll. LIMP-2-Defizienz führt zu einem bunten Spektrum von strukturellen Veränderungen, deren Pathomechanismen und Beziehung zum LIMP-2-Mangel noch nicht geklärt sind: Periphere Neuropathie, Innenohrschädigung mit Taubheit, Zunahme von Lipofuszin-Einschlüssen in den cerebellären Purkinje-Zellen und Gliazellen, Verengung des Nierenbecken/Ureter-Übergangs mit Metaplasie des Urothels, glomeruläre Veränderungen.

(5) Serin-Carboxypeptidase Scpep-1: Dies ist ein Enzym der lysosomalen Matrix mit unbekannter Funktion. Zur Zeit werden verschiedene Organe von Scpep-defizienten Mäusen auf morphologische Veränderungen untersucht.

Folgende Wissenschaftler zeichnen verantwortlich für die Initiierung der genannten Projekte, die Generierung der
KO-Mäuse und die Durchführung der Therapieversuche:
Projekt (1): V. Gieselmann, Institut für Physiologische Chemie, Universität Bonn. Projekte (2) - (4): P. Saftig, Biochemisches Institut, Universität Kiel. Projekt (5): T. Lübke, Biochemisches Institut, Universität Göttingen.

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