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Pressemeldung Nr. 124/2016 vom 26.04.2016 | RSS | zur Druckfassung | Suche

Ein Defekt der körpereigenen „Müllabfuhr“ lässt Mäuse an Lupus erkranken


Wenn die Entsorgung von abgestorbenen Zellen nicht richtig funktioniert, entwickeln Mäuse eine Erkrankung, die der Autoimmunkrankheit „Systemischer Lupus Erythematodes“ (SLE) beim Menschen entspricht. Der Kieler Nephrologe PD Dr. Andreas Linkermann hat zusammen mit einem amerikanischen Forschungsteam um Professor Douglas R. Green (St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee/USA) neue Erkenntnisse zur Entstehung der Autoimmunerkrankung gewonnen. Die Befunde der jetzt in Nature publizierten deutsch-amerikanischen Studie eröffnen neue Therapieoptionen.

Die aktuell veröffentlichte Studie gründet auf Entdeckungen, die bereits 10 Jahre zuvor unter anderem von der Kieler Arbeitsgruppe um Professor Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Medizinische Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und Sprecher des Exzellenzclusters „Entzündungsforschung“, gemacht wurden. Damals wurden genetische Veränderungen identifiziert, die mit der Entstehung von chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert sind. Diese Veränderungen betreffen spezielle Proteine namens ATG5, ATG7, ATG16L usw. Sie sorgen für einen reibungslosen Ablauf der Autophagie, also für das Abbauen und Verwerten von Bestandteilen in der Zelle. „Lange Zeit ging man davon aus, dass die fehlgesteuerte Autophagie mit der Entstehung von Autoimmunprozessen zusammenhängt“, erklärt Co-Autor Dr. Andreas Linkermann, Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ und der Medizinischen Fakultät der CAU. Viele Anstrengungen wurden unternommen, um die Prozesse zu verstehen, mit denen Zellen ihre eigenen Bestandteile abbauen, und um dadurch Rückschlüsse auf Autoimmunprozesse zu ziehen.

Die Nature-Veröffentlichung lenkt jetzt aber den Blick auf eine andere Funktion der identifizierten Eiweiße: die Beseitigung von toten und sterbenden Zellen. Dieser als LAP bezeichnete Prozess, LC3-assoziierte Phagozytose, wird ebenfalls über die Autophagie-Eiweiße reguliert. Linkermann: „Diese Maschinerie braucht man auch dafür, um in einem Organismus wie der Maus, aber auch im Menschen, Zellschrott wegzuräumen, abgestorbene Zellen und deren Überbleibsel. Wenn dieser Schrott längere Zeit nicht abgeräumt wird, ist das ein sehr starker Stimulus für das Immunsystem und führt daher zu Autoimmunerkrankungen.“ Dass tatsächlich ein Defekt der körpereigenen „Müllabfuhr“ relevant für Autoimmunprozesse ist, haben die Studien unter Leitung von Professor Green an genetisch veränderten Mäusen ergeben.

Es wurden Mäuse gezüchtet, die entweder Probleme mit LAP hatten, mit der Autophagie oder mit beidem. Dabei zeigte sich, nur Mäuse mit einem LAP-Defekt entwickelten eine Lupus-ähnliche Erkrankung, also Symptome, die denen der Autoimmunkrankheit SLE beim Menschen entsprechen. Sie waren kleiner als Mäuse ohne LAP-Defekt und hatten erhöhte Spiegel von entzündungsfördernden Botenstoffen und niedrigere Spiegel antientzündlicher Signalstoffe wie Interleukin 10. Durch Injektion abgestorbener Zellen wurden die Merkmale der Lupus-ähnlichen Erkrankung bei diesen Tieren verstärkt, aber nicht bei Tieren mit normaler LAP-Funktion. Linkermann, der wie sein amerikanischer Kollege den Zelltod erforscht, untersuchte die Effekte der defekten „Müllabfuhr“ auf das Nierengewebe. Denn die Niere ist beim Lupus oft in Mitleidenschaft gezogen, was sich auch bei den erkrankten Tieren zeigte.

Der Oberarzt an der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten des UKSH ist überzeugt davon, dass die Ergebnisse nicht nur zum besseren Verständnis von SLE und anderen Entzündungskrankheiten beitragen, sondern auch Impulse für die Therapie geben. Bisher werden Autoimmunerkrankungen mit Medikamenten behandelt, die das Immunsystem dämpfen. Die Betroffenen seien dadurch infektanfälliger. Ein Infekt könne wiederum Krankheitsschübe verursachen. „Warum, kann man sich jetzt gut vorstellen“, so Linkermann. „Denn bei einem Infekt sterben viele Zellen ab. Dieser ‚Müll‘ wird nicht mehr so effektiv weggeräumt und stimuliert weiter das Immunsystem.“ Sinnvoll wäre daher ein Mittel zu entwickeln, das den Zelltod verhindern und damit weniger „Zellschrott“ entstehen lassen kann.

Originalpublikation:
Jennifer Martinez et al: Noncanonical autophagy inhibits the autoinflammatory, lupus-like response to dying cells, Nature 2016, published online 20. April 2016.
DOI: 10.1038/nature17950

Stichwort SLE
Systemischer Lupus erythematodes gehört zu den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und unter diesen zu der Gruppe der Bindegewebsentzündungen (Kollagenosen). Dabei sieht das Immunsystem körpereigene Zellstrukturen fälschlicherweise als fremd an und produziert Antikörper, die gesundes Gewebe angreifen. Neben Haut und Gelenken können innere Organe, Schleimhäute, Gehirn und die Wände der Blutgefäße betroffen sein. Das Krankheitsbild ist sehr vielfältig und verläuft individuell sehr unterschiedlich.

Zur Person:
Privatdozent Dr. Andreas Linkermann ist Oberarzt an der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, UKSH, Campus Kiel, und Arbeitsgruppenleiter im nephrologischen Forschungslabor. Im Zentrum seiner Forschung steht der regulierte nekrotische Zelltod in der Niere. Der Internist und Nierenfacharzt promovierte 2008 und habilitierte sich 2014 an der Kieler Universität. Für seine Forschungsleistungen wurde er in den Jahren 2014 und 2015 mit einem Preis der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie ausgezeichnet. Linkermann ist Fellow of the American Society of Nephrology und Mitglied der European Academy of Tumor Immunology.

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PD Dr. med. Andreas Linkermann, privat

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Kontakt:
PD Dr. med. Andreas Linkermann
Telefon: 0431-597 7362
E-Mail: andreas.linkermann@uksh.de

Pressekontakt (komm.)
Sonja Petermann, Text: Kerstin Nees
Telefon: (0431) 880-4850
E-Mail: spetermann@uv.uni-kiel.de


Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.

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