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Nr. 73, 13.07.2012  voriger  Übersicht  weiter  REIHEN  SUCHE  Feedback 

Proteine als Scheren

Eine Arbeitsgruppe am Biochemischen Institut untersucht Proteine, die eine Rolle bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit spielen, und entdeckte ein weiteres Protein mit therapeutischem Potenzial.


Eine Zelle unter dem Fluoreszenzmikroskop: An der Zellmembran ist die Menge der ADAM10-Protease (hellgelb) besonders hoch.
Foto: J. Prox, Biochemisches Institut

Professor Paul Saftig vom Biochemischen Institut der CAU mag an Konferenzen besonders die Pau­sen: »Da kann ich Geschäfte machen.«

Der Leiter der Arbeitsgruppe »Transgene Maus- und molekulare Zellbiologie« forscht seit zehn Jah­ren in Kiel und hat mit seinen Arbeiten einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Alzheimerkrankheit geleistet. 2010 erhielt er dafür den Hans und Ilse Breuer Preis für Alzheimerforschung in Höhe von 100.000 Euro. Im Mittelpunkt der Forschung von Saftigs Arbeitsgruppe stehen Enzyme, die im Gehirn von Alzheimerkranken Eiweißbruchstücke produ­zieren. Diese verklumpen zu großen Plaques und führen zum Untergang von Nervenzellen mit den bekannten Folgen.

»Die Plaques entstehen an den Außenwänden von Nervenzellen. In den Zellwänden sitzen viele große Eiweißmoleküle und empfangen beispielsweise chemische Signale oder transportieren Stoffe in die Zelle hinein oder aus ihr heraus«, erklärt Saftig. Die Alzheimerkrankheit entstehe, wenn bestimmte Enzyme ein Eiweißmolekül aus der Zellmembran, das Amyloid-Vorläuferprotein, in kleinere Eiweißschnipsel zerlegen. »Wenn sich sehr viele dieser Schnipsel zusammenlagern, bilden sie Plaques zwischen den Nervenzellen. Und die tragen nach heutigem Kenntnisstand dazu bei, dass die Nervenzellen zerstört werden.«

In menschlichen Zellen gibt es aber auch ein Enzym, so Saftig, das wie eine Schere die Eiweißschnipsel zerkleinern und damit unschädlich machen kann. Dazu muss das Enzym namens ADAM10 aus dem Zellinneren zur Zellmembran gelangen. »Wir haben nach weiteren Proteinen gesucht und ein Protein gefunden, das genau diese Bewegung beschleunigt.« Dieses Projektergebnis wurde vor kurzem veröffentlicht. Saftigs Doktorand Johannes Prox und Dr. Michael Schwake untersuchten an gentechnisch veränderten Hefezellen Hunderte verschiedene Proteine, die möglicherweise genau die gewünschte Wirkung haben würden. Sie brachten ADAM10 in diese Hefezellen ein und warteten ab, welche weiter wachsen und welche absterben würden.

Eine Zellreihe wuchs weiter. Sie enthielt das Protein mit dem Namen Tetraspanin 15. Unter einem Fluoreszenzmikroskop untersuchte Prox die Zellen genauer und konnte schließlich sicher sein: »In Zellen mit Tetraspanin 15 war die Konzentration von ADAM10 an der Zellmembran deutlich erhöht gegenüber unbehandelten Zellen.« Damit ist dieses Protein durchaus interessant für die Entwicklung eines Alzheimermedikamentes. »Aber bis zur fertigen Arznei müssen noch viele weitere Untersuchungen gemacht werden«, betont Saftig. »Wir machen im Sonderf­orschungsbereich 877 Grundlagenforschung, also die allerersten Schritte in der Wirkstoff­entwicklung.«

Biochemisch betrachtet gehört das ADAM10-Molekül zur Gruppe der Proteasen. Es ist ein Eiweiß, genauer ein Enzym, das andere Eiweiße (Proteine) schneidet. Man weiß, dass das menschliche Genom 566 Gene für Proteasen enthält. Doch wie die einzelnen Proteasen funktionieren, welche Eiweiße sie spalten, wodurch ihre Funktionen verstärkt oder gehemmt werden, ist bislang nur wenig erforscht. Etwa 50 dieser »molekularen Scheren« werden im Sonderforschungsbereich Proteolyse als regulatorisches Element in der Pathophysiologie (SFB 877) gemeinsam von der Christian-Albrechts-Universität und den Universitätskliniken Schleswig-Holstein und Hamburg unter sucht (siehe Kasten).

Stefanie Maack
SFB zu Proteinspaltung in Zellen
Im Sonderforschungsbereich 877 »Proteolyse als regulatorisches Element in der Patho­physiologie« forschen seit Juli 2010 über 65 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus den Bereichen Biochemie, Zellbiologie, Immunologie, Dermatologie, klinischer Molekular­biologie und Proteomforschung in 14 Teilprojekten. »Es geht nicht darum, willkürlich irgendwelche Proteasen zu untersuchen«, so SFB-Sprecher Professor Stefan Rose-John vom Biochemischen Institut der CAU. Das Verbundprojekt wolle vielmehr konkrete Fragen beantworten, etwa die zur Wirkungsverstärkung von ADAM10. Fernziel des SFB 877 ist es, zu neuen therapeutischen Konzepten für die Behandlung von Entzündungs-, Demenz- und Krebserkrankungen beizutragen.

Rose-John ist davon überzeugt, dass Proteolyse, also die Spaltung von Proteinen, ein Schlüs­sel bei der Entstehung und Bekämpfung von Krankheiten ist. »Jetzt, nach zwei Jahren Projektlaufzeit, finden wir mehr und mehr konkrete Beispiele dafür, dass Proteasen tatsächlich ganz wichtige Regulatoren für Krankheiten sind.« Eines der Beispiele sei das Zusammenspiel von ADAM10 und Tetraspanin 15.
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