Genschalter in Zellen

Nach dem Genom wird nun auch das Epigenom des Menschen systematisch erforscht. Zwei Kieler Arbeitsgruppen erfassen innerhalb eines weltweiten Forschungskonsortiums chemische Veränderungen an der DNA.

Wie werden in Zellen Gene an- und ausgeschaltet? Dies ist vereinfacht ausgedrückt die Frage, mit der sich die Epigenetik beschäftigt. Um zu verstehen, wie sich Zellen spezialisieren, Körper­funktionen gesteuert werden oder auch Krankheiten entstehen, reicht es nicht aus, das Genom zu entschlüsseln, also die Bausteinfolge der einzelnen Gene zu kennen. Auch der Aktivitäts­zustand der Gene ist von Bedeutung, und dieser wird über kleine chemische Veränderungen der Erbsubstanz, so genannte epigenetische Markierungen, wesentlich bestimmt.

Zu den epigenetischen Steuerungselementen gehört zum Beispiel die DNAMethylierung. Das heißt, an einen DNA-Baustein wird eine Methylgruppe angehängt. »Wir gehen davon aus, dass unter anderem durch die Methylierung regulatorische Sequenzen quasi "abgeschottet" werden können. So kann sich die Maschinerie, die das Gen abliest, nicht mehr an die DNA binden und das Gen kann dann nicht aktiv werden«, erklärt Professor Reiner Siebert, Direktor des Kieler Instituts für Humangenetik am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein. Eine andere chemische Modifikation betrifft die Verpackung der DNA. »Die DNA ist ja nicht nur in Form einer Doppelhelix verdreht, sondern darüber hinaus auf Eiweiße "aufgewickelt". Chemische Modifikationen dieser Eiweiße sorgen dafür, dass die DNA entweder eng oder locker verpackt ist. Vereinfacht gesagt, kann ein Gen abgelesen werden, wenn es locker verpackt ist, sonst eher nicht.«

Diese und andere chemische DNA-Modifikationen werden seit 2010 weltweit im International Human Epigenome Consortium (IHEC) systematisch erfasst. Ziel des wissenschaftlichen Großprojektes ist, das epigenetische Profil von jedem Zelltyp des Menschen zu erstellen. An dieser Mammutaufgabe sind auch Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler über das europäische Verbundprojekt »Blueprint« beteiligt. Dieses Projekt konzentriert sich auf die epigenetischen Modifikationen in normalen Zellen des Blut- und Immunsystems und die daraus hervorgehenden Krebserkrankungen. Dafür steuert die Europäische Kommission insgesamt 30 Millionen Euro bei.

Schwerpunkt des von Kiel aus geleiteten Teilprojekts sind normale Zellen der Immunabwehr und deren Umwandlung zu Krebszellen, die zu Leukämien und Lymphomen führt.

»Wir betrachten nicht nur, welche genetischen Veränderungen diese Krebserkrankungen hervorrufen, sondern auch, wie Gene in Krebszellen umprogrammiert werden können«,

erklärt Siebert, der das Kieler Teilprojekt gemeinsam mit Professor Martin Schrappe von der Kinderklinik in Kiel koordiniert. »Wir suchen, analysieren und charakterisieren die Elemente, die unser Erbgut programmieren, die ihm sagen, welches Gen aktiv werden soll, wann und in welcher Zelle, und welches nicht.« Denn obwohl das Genom in allen Zellen quasi gleich ist, entwickelt sich zum Beispiel eine Zelle zur Nervenzelle und eine andere zur Leberzelle, eben dadurch, dass Gene gezielt abgeschaltet werden, die für die Funktion der jeweiligen Körperzelle nicht benötigt werden.

Siebert: »Ziel des Blueprint-Konsortiums ist es, 100 Referenzepigenome von verschiedenen Zell­typen des Blutes – von ganz unreif zu reif und von normal bis maligne entartet – herzu­stellen.« Die Ergebnisse sollen öffentlich zugänglich sein, so dass sie als Vergleichsdaten für zukünftige Forschungsprojekte dienen können. Kerstin Nees

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