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Nr. 99, 06.07.2019  voriger  Übersicht  weiter  REIHEN  SUCHE 

Trojaner gegen Krankheitserreger

»Warum sind wir eigentlich gesund?« Diese einfache und zugleich eher unge­wöhnliche Frage führte an der Hautklinik des Universitätsklinikums in Kiel zur Entdeckung eines bislang übersehenen körpereigenen Abwehrsystems. Es hat enormes Potenzial für die Bekämpfung von Infektionen durch Bakterien oder Pilze.


Jens-Michael Schröder schaffte erst im Ruhestand den Durch­bruch in seinem Forschungs­projekt. © Geist

Wie das mit dem Gesundsein funktioniert, darüber dachte Pro­fessor Jens-Michael Schröder schon vor Jahren bezogen auf die Haut nach. Die nämlich wird im Normalfall nicht von Umwelt­bakterien infiziert. Dann bemerkte der Chemiker, der sich im Laufe seines Berufslebens mehr der Haut-Biochemie und -Mikrobiologie zuwandte, dass der Feuchtkeim Pseudomonas aeruginosa die Haut nur dann infiziert, wenn die Oberhaut fehlt. »Das kann zum Beispiel bei Brandopfern vor­kommen«, erläutert Professor Schröder, der bei dieser Beobachtung nicht an Zufall glauben mochte. Vielmehr war er überzeugt davon, dass es in der Hornschicht, der äußeren Schicht unserer Haut, ein antimikrobielles Abwehrprinzip geben müsse.

Zur Klärung dieser Frage erhielt er eine Zusage aus einem Programm, das die Deutsche Forschungsgemeinschaft für besonders innovative und im positiven Sinne risikobehaftete Forschung vorhält. Von 2010 bis 2019 erhielt Schröder innerhalb eines sogenannten Reinhart Koselleck-Projekts Mittel, um »Resistenz-vermeidende antibiotische Abwehrprinzipien der gesunden Haut« zu erforschen.

Lange sah es so aus, als ob keine der Hypothesen über das vermutete Abwehrprinzip richtig war, bis dann eine Änderung der Versuchsbedingungen den Durchbruch brachte und die Arbeitsgruppe nach jahrelanger, erfolgloser Suche nach Anti-Pseudomonas-Faktoren auf die Spur des Haut-Proteins Hornerin kam. Bei Hornerin handelt es sich um ein vergleichsweise riesiges Eiweißmolekül, aus dem theoretisch etwa vier Millionen geringfügig unterschiedliche Peptid-Antibiotika herausgeschnitten werden können. Tatsächlich wurden in der Hornhaut nur 122 Hornerin-Bruchstu?cke gefunden. Je nach Zusammensetzung und Länge dieser Bruchstücke können sie unterschiedliche Krankheitserreger abtöten. Und das laut Schröder unter einer bemerkenswerten Voraussetzung: »Die Reihenfolge der Aminosäuren in Hornerin und verwandten Eiweißmolekülen spielt für die antimikrobielle Wirkung überhaupt keine Rolle, es kommt offenbar allein auf die Zusammensetzung der Aminosäuren an.«

Diese CIDAMP (Cationic Intrinsically Disordered Antimicrobial Peptides) genannten antibiotischen Stoffe, so ergaben weitere Versuche, funktionieren völlig anders als bekannte antimikrobielle Peptide, die die äußere Membran »durchlöchern« und damit direkt abtöten.

Schröder vermutet, dass beim System CIDAMP Bakterien Bruchstücke aus dem in der Hornhaut verankerten Hornerin herausschneiden und diese in dem Glauben, es handle sich um Nahrungsmittel, aufnehmen. Allerdings erweisen sich diese Bruchstücke als »trojanische Pferde«, die sich an die Proteinfabrik der Keime, die Ribosomen, binden und dann offensichtlich ein Selbstmordprogramm in den Bakterien auslösen. Hornerin-Bruchstücke sind hauptsächlich gegen den gefürchteten Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa wirksam.

Mit einem kleinen Trick hat Schröder Bruchstücke durch chemische Modifikation aber so verändern können, dass sie auch gegen andere Keime wirken. Etwa gegen die gefürchteten Staphylokokken, die verschiedene Haut- und Schleimhautinfektionen verursachen können. Werden langkettige Fettsäuren an die Hornerin-Bruchstücke gekoppelt, ist die Wirkung nach Schröders Angaben geradezu durchschlagend. Auch diese »Designer-CIDAMPs« scheinen die Bakterien-Hülle zu durchlöchern und ein Selbstmordprogramm auszulösen. »Genau das ist das Prinzip vieler Antibiotika«, betont Professor Schröder.

Die Potenziale dieses Abwehrprinzips der Körperoberflächen sind aus Schröders Sicht jedenfalls enorm: »Schon der menschliche Körper verfügt über eine große Menge an Hornerin-ähnlichen Eiweißen, die hauptsächlich dort sitzen, wo sie als erste Abwehrlinie gebraucht werden – in der Hornschicht und in den Schleimhäuten. Weil es bei den CIDAMPs nicht auf die Reihenfolge der Aminosäuren, sondern nur auf die Zusammensetzung ankommt, lassen sich außerdem sehr einfach weitere Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften gegenüber unterschiedlichsten pathogenen Keimen herstellen. Grundsätzlich in unendlich vielen Variationen.«

Schon jetzt ist es gelungen, mehr als 150 unterschiedliche CIDAMPs zu synthetisieren, die hochwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa sind. Sieben CIDAMPs erwiesen sich als hochwirksam gegenüber dem problematischen Krankenhauskeim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus), der mit herkömmlichen Antibiotika kaum zu bekämpfen ist. Andere wirken auch hervorragend gegen krankmachende Pilze wie Candida albicans und Cryptococcus neoformans.

Selbst wenn Bakterien oder Pilze Resistenzen gegenüber CIDAMPs entwickeln sollten (was aufgrund des Wirkungsmechanismus extrem unwahrscheinlich ist), wäre es nach Einschätzung von Schröder leicht, diese strukturell simplen Peptidantibiotika zu modifizieren. Die unter anderem jüngst im Magazin Scientific Reports (s.u.) veröffentlichten Ergebnisse der Arbeit von Jens-Michael Schröder zeigen im Übrigen nicht zuletzt, dass sich in der Forschung Beharrlichkeit trotz vieler Rückschläge lohnen kann. Einen Teil seiner Forschung hat der Forscher sogar allein erledigt, weil er im Jahr 2015 in den Ruhestand ging und danach auf keine Arbeitsgruppe mehr zurückgreifen konnte.

Martin Geist


Scientific Reports 2019; 9, Article number: 3331, 04 March:
www.nature.com/articles/s41598-019-w
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