Leukämiebefall des Nervensystems besser erkennen

Kieler Forschungsteam entdeckt Zusammenhänge zwischen bestimmten Signalmolekülen und dem Befall des Nervensystems bei Blutkrebs im Kindesalter

Eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Kindern ist die akute lymphatische Leukämie (ALL). Dieser Blutkrebs geht von bösartig entarteten Vorläuferzellen bestimmter weißer Blutkörperchen aus und verursacht meist eine schnell fortschreitende Verminderung der Knochenmarksfunktion und damit eine gestörte Blutbildung. Unbehandelt kann sie innerhalb kurzer Zeit zum Tod führen. Die häufigste Form dieses Blutkrebses im Kindesalter mit rund 80 Prozent der Fälle ist die sogenannte B-Vorläuferzellen-ALL (B-ALL), etwa 600 Kinder werden in Deutschland jährlich neu mit dieser Krebsart diagnostiziert. Trotz der Schwere der Erkrankung haben die Betroffenen heute meist gute Überlebens- und Heilungschancen. In drei bis fünf Prozent der Fälle tritt bei der B-ALL jedoch nachweislich ein Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) als gravierende Komplikation auf. Zusätzlich ist davon auszugehen, dass nicht bei allen Patientinnen und Patienten der Befall erkannt wird.

Ein Forschungsteam der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, hat nun erforscht, welche molekularen Prozesse beim Befall des Nervensystems beteiligt sind und wie dieser präziser erkannt werden kann. Ein bestimmtes Signalmolekül, das sogenannte CD79a, scheint eine zentrale Rolle beim Anwachsen von B-ALL-Zellen im ZNS zu spielen. Möglicherweise steht es auch im Zusammenhang mit sogenannten Rezidiven, also dem Wiederauftreten des Blutkrebses nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Professor Denis Schewe vom Kieler Forschungsnetzwerk „Kiel Oncology Network“ (KON) gemeinsam mit Partnerinstitutionen kürzlich in der Fachzeitschrift Communications Biology.
 

Bessere Diagnose des ZNS-Befalls

Obwohl die B-ALL im Kindesalter generell gut behandelbar ist, besteht das Risiko eines ZNS-Befalls. Dieser äußert sich in den allermeisten Fällen darin, dass sich die Leukämiezellen insbesondere in den Hirnhäuten der Betroffenen ansiedeln. Da die Heilungschancen bei dieser Komplikation abnehmen und die zur Verfügung stehenden Methoden zur Bestimmung eines ZNS-Befalls zudem relativ ungenau sind, werden derzeit alle B-ALL-Patientinnen und -Patienten prophylaktisch mit einer Chemotherapie oder Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie behandelt, um das Einwandern der Krebszellen in das ZNS zu verhindern. Wegen der unspezifischen, auch für gesunde Zellen toxischen Wirkung und einer dadurch möglichen dauerhaften Schädigung des Nervensystems sind diese Behandlungsformen insbesondere bei Kindern problematisch.

Der Forschungsansatz der Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verspricht hier eine präzisere Diagnostik. „Wir konnten zeigen, dass das Vorkommen des CD79a-Moleküls in den B-ALL-Zellen anzeigt, wie gut sich eine Leukämie im Nervensystem einnisten kann“, erklärt Erstautor Dr. Lennart Lenk, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe Translationale ALL-Forschung. „Damit steht uns ein potentieller neuer Indikator für das Vorhandensein von Leukämiezellen im ZNS zur Verfügung. Die Entschlüsselung solcher Moleküle, die die Methoden zur Diagnose des ZNS-Befalls verbessern können, würden in der klinischen Anwendung bedeuten, dass künftig die riskante Behandlung mit Chemo- oder Strahlentherapie nur dann eingesetzt werden muss, wenn es unbedingt nötig ist, weil eben das ZNS tatsächlich befallen ist“, so Lenk weiter.
 

Einnisten der Leukämie im ZNS hemmen

Bei der B-ALL spielt eine gestörte Entwicklung bestimmter Immunzellen, der B-Zellen, eine zentrale Rolle: Die Erkrankung beruht im Wesentlichen darauf, dass die noch nicht funktionellen Vorläuferzellen sich nicht in reife B-Zellen verwandeln können. Stattdessen teilen sie sich ungebremst immer weiter, überschwemmen dadurch gewissermaßen das Blut und unterbrechen schließlich die gesunde Blutbildung. Das Molekül CD79a fungiert als Signal-Molekül des B-Zell-Rezeptors und ist ein wichtiger Teil dieses gestörten Prozesses. Im Normalfall wird das Molekül im Verlauf der Zellentwicklung mehrfach umgelagert und gelangt schließlich an die Zelloberfläche. Die dann ausgereifte B-Zelle kann anschließend ihre normalen Funktionsweise aufnehmen.

Das Kieler Forschungsteam hat nun die Beteiligung des CD79a an der B-ALL untersucht und dazu Proben von Patientinnen und Patienten analysiert und weitere experimentelle Methoden herangezogen. Sie konnten anhand großer Probenmengen aus verschiedenen Biobanken bestätigen, dass das CD79a-Niveau bei Betroffenen mit einer B-ALL mit ZNS-Befall tatsächlich signifikant höher liegt als in der Vergleichsgruppe. Die Expression des Moleküls eignet sich jedoch möglicherweise nicht nur als Diagnosemarker. „In verschiedenen Experimenten konnten wir zeigen, dass das Ausschalten des Moleküls das Anwachsen von Leukämiezellen stark verminderte“, sagt Lenk. „Möglicherweise ist das Vorhandensein des CD79a selbst Voraussetzung dafür, dass es zu einer ZNS-Infiltration kommen kann“, so Lenk weiter.

Diese neuen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Molekül ein mögliches neues Ziel für künftige Immuntherapien gegen B-ALL sein könnte. „Wir suchen daher zurzeit nach Möglichkeiten, um das Molekül gezielt zu hemmen. Dafür haben wir bereits vielversprechende Ansätze gefunden, die nun noch genauer untersucht werden müssen“, betont Schewe, Leiter der Arbeitsgruppe Translationale ALL-Forschung.

„Unsere Arbeit eröffnet neue Perspektiven für weitere Forschungsarbeiten, die die Leukämie-Entstehung nicht ausschließlich mit krebsfördernden Genen oder der Wirkung von Mutationen in Verbindung bringen“, erklärt Dr. Ameera Alsadeq, ehemalige Mitarbeiterin in Schewes Gruppe und aktuell Wissenschaftlerin am Uniklinikum Ulm. „Wir wollen in Zukunft genauer verstehen, wie Leukämiezellen stattdessen die Expression und Funktion bereits bestehender Moleküle anpassen können, um die Krankheit aufrechtzuerhalten“, so Alsadeq weiter.

Konkret erproben die Kieler Forschenden in aktuell laufenden Experimenten, ob sich dazu ein bereits in der klinischen Anwendung gegen andere Krebsformen befindlicher Antikörper eignet, der auf CD79 abzielt. „Insgesamt sehen wir das Potenzial einerseits zur präziseren Diagnose des ZNS-Befalls bei B-ALL-Erkrankten und andererseits für künftige Behandlungsansätze in Form neuartiger Immuntherapien, die auf einer Hemmung des Signalmoleküls aufbauen könnten“, fasst Schewe zusammen.

„Die neuen Ergebnisse aus Professor Schewes Arbeitsgruppe zeigen eine wertvolle Perspektive für die künftige Bekämpfung einer besonders häufigen Blutkrebserkrankung bei Kindern auf. Die Arbeiten in der Kieler ALL-Forschung stehen daher exemplarisch für das Bestreben im gesamten Kieler Krebsforschungsnetzwerk, eine möglichst direkte Übertragung vielversprechender Forschungsergebnisse in die klinische Anwendung zu erreichen“, betont Professorin Susanne Sebens vom Institut für Experimentelle Tumorforschung an der CAU und Sprecherin des Kiel Oncology Networks.

Über das Kiel Oncology Network (KON):
Das Kieler Krebsforschungsnetzwerk wurde 2013 als Bestandteil des CAU-Forschungsschwerpunkts Kiel Life Science mit dem Ziel gegründet, die Forschungsaktivitäten möglichst vieler Grundlagen- und klinisch ausgerichteter Forschenden auf dem Gebiet der Onkologie zu vereinen und deren Zusammenarbeit zu fördern. KON umfasst damit ein breites Spektrum von langjährigen und exzellenten Expertisen im Bereich der Onkologie, u.a. Tumorbiologie, Genetik und Epigenetik, Immunologie, Pharmakologie, Pathologie, Strukturbiologie sowie modernste Bildgebungsverfahren. Die Vision von KON ist es, unter Nutzung von umfassenden und multidisziplinären Analysestrategien, ein deutlich verbessertes Verständnis über alle wichtigen Schritte der Tumorevolution sowie Resistenzmechanismen gegenüber Krebstherapien zu erhalten. Dieses Wissen stellt die Grundlage für die Entwicklung innovativer Diagnose- und Therapiestrategien dar, um die Prognose und das Überleben von Krebspatientinnen und -patienten entscheidend zu verbessern.

Weitere Informationen:

Drei Personen in einem Labor
© Christian Urban, Uni Kiel

Professor Denis Schewe, Dr. Fotini Vogiatzi und Dr. Lennart Lenk (v.l.n.r.) erforschen, welche Rolle das Signalmolekül CD79a beim Leukämie-Befall des zentralen Nervensystems spielt.

Histologie-Bilder des Gehirns
© Dr. Lennart Lenk

Bei einem negativen Befund (links) sind keine Leukämiezellen in die Hirnhäute eingedrungen (blau markiert), bei einem ZNS-Befall (rechts) zeigt sich das Auftreten der Krebszellen deutlich in den Hirnhäuten (rot markiert).

Originalarbeit:

Lennart Lenk, Michela Carlet, Fotini Vogiatzi, Lea Spory, Dorothee Winterberg, Antony Cousins, Michaela Vossen-Gajcy, Olta Ibruli, Christian Vokuhl, Gunnar Cario, Omar El Ayoubi, Lisa Kramer, Matthias Ritgen, Monika Brüggemann, Robert Häsler, Martin Schrappe, Stephan Fuhrmann, Christina Halsey, Irmela Jeremias, Elias Hobeika, Hassan Jumaa, Ameera Alsadeq, Denis M. Schewe (2021): CD79a promotes CNS-infiltration and leukemia engraftment in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Communications Biology
First published on 15. January 2021
DOI: 10.1038/s42003-020-01591-z

Wissenschaftlicher Kontakt:

Dr. Lennart Lenk
Arbeitsgruppe Translationale ALL-Forschung
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I
Medizinische Fakultät, CAU / UKSH
0431 500-20224
lennart.lenk@uksh.de

Pressekontakt:

Christian Urban
Wissenschaftskommunikation
„Kiel Life Science", CAU
0431-880-1974
curban@uv.uni-kiel.de

Prof. Dr. Denis Schewe
Head Translational ALL-Research Group
Senior physician for hematology, oncology, stem cell transplantation
Department of Pediatric and Adolescent Medicine I
Faculty of Medicine, Kiel University / UKSH
+49 (0) 431 500-20140
denis.schewe@uksh.de