Heparin-Fälschungen einfach und schnell nachweisen

Bildunterschrift: Pharmazie-Professorin Susanne Alban (rechts) und ihre Doktorandin Susanne Lühn arbeiteten für ihre Tests mit einem Koagulometer, nach ihrer neuen Methode kann Heparin aber auch mit anderen Gerinnungsmessgeräten auf Kontamination geprüft werden.
Foto: Julia Zahlten, Copyright: CAU

Professorin Susanne Alban vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, hat eine einfache, günstige und schnelle Methode zum Nachweis von Heparin-Verunreinigungen oder -Fälschungen entdeckt. In der Ausgabe des "New England Journal of Medicine" (NEJM) vom 18. Dezember veröffentlicht sie mit ihrer Doktorandin Susanne Lühn die Ergebnisse des Tests, der eine Kontamination nicht aufgrund ihrer chemischen Charakteristika, sondern eines pharmakologischen Effektes identifiziert. "Damit kann man auch andere Kontaminanten in Heparin, die der aktuellen Verunreinigung chemisch ähnlich sind, in etwa 15 Sekunden nachweisen", so Alban.

Die Methode basiert auf einem gängigen Verfahren der Labordiagnostik, mit dem Marcumar-Patienten auf ihre Medikation zur Vorsorge von Thromboembolien (zum Beispiel Schlaganfall, Herzinfarkt, Lungenembolie) eingestellt werden (so genannte INR- oder Quick-Wert-Bestimmung). Alban: "Die so genannte Prothrombin-Zeit ist ein einfacher, preiswerter Blutgerinnungstest, der grundsätzlich in jedem klinischen Routinelabor und manchmal auch von Patienten selbst durchgeführt wird." Alban hatte bereits während ihrer Dissertation vor 18 Jahren die nun entscheidende Beobachtung gemacht. "Damals habe ich synthetische Heparin-Alternativen auf ihre gerinnungshemmende Wirkung getestet. Die Ergebnisse fielen mir jetzt wieder ein, und ich kam auf die Idee, mit derselben Methode von damals das verunreinigte Heparin zu testen", so Alban.

Anlass der Forschung waren mehrere Todesfälle durch Heparin, das mit übersulfatiertem Chondroitinsulfat (OSCS) "gestreckt" worden war. Arzneimittelbehörden implementieren daraufhin zwei neue Tests in die Qualitätskontrolle des Arzneimittels. "Diese sind jedoch sehr anspruchsvoll und können nicht von jedem durchgeführt werden, der Heparin zu prüfen hat, so dass spezielle Labore damit beauftragt werden müssen. Das kostet Zeit und Geld. Außerdem kann nur eine Verunreinigung mit OSCS nachgewiesen werden, keine andere Kontamination", erklärt Alban den Bedarf an weiteren Testmethoden. So wie die zwei vorläufigen offiziellen Methoden ist auch ihre noch nicht validiert. "Die Methode der Prothrombin-Zeit eignet sich bei Verdacht hervorragend als Vortest, ob eine Fälschung vorliegt. Bestätigt sich dieser, müssten chemische Test die Kontaminierung verifizieren."

Der Prothrombin-Zeit-Test bestimmt die Gerinnungszeit von Blutplasma. Enthält das Blutplasma Heparin oder ein anderes Antikoagulans (Blutgerinnungshemmer), bilden sich Gerinnsel langsamer. Auch kontaminiertes Heparin verlängert die Gerinnungszeit. Testet man es jedoch in niedrigen Konzentrationen, ist die Gerinnungszeit kürzer als beim "sauberen" Wirkstoff.

Nach den ersten Meldungen zu unerwünschten Heparinwirkungen im Januar 2008 haben Behörden, Industrie und Wissenschaft schnell reagiert. Im März war eine Kontamination als Ursache erkannt und zwei Wochen später als OSCS identifiziert. Parallel wuchs das Problem jedoch zu einem weltweiten Heparin-Skandal. Trotz aller Vorsichtsmaßnahmen sind weiterhin, zuletzt noch im November, Fälschungen aufgetaucht. Natürliches Chondroitinsulfat ist ein Stoff, der in menschlichen und tierischen Knorpeln vorkommt. Hieraus kann einfach und günstig künstlich OSCS hergestellt werden, das sich mit keinem der klassischen Tests zur Heparinkontrolle nachweisen lässt. Chondroitinsulfat kostet etwa 200-mal weniger als Heparin. "Für mich ist klar, dass es keine Kontamination war, sondern eine Fälschung mit krimineller Absicht", sagt Alban.

Heparin ist ein natürlicher Wirkstoff aus Schweinedarmmukosa und wird zur Vorbeugung und Therapie von Thromboembolien, bei der Dialyse und bei Herzoperationen eingesetzt. Mehr als die Hälfte des weltweiten Heparins kommt aus China. Für eine Therapiespritze Heparin wird der Darm eines ganzen Schweines benötigt. In Deutschland werden jährlich etwa 80 Millionen Spritzen verabreicht.

Die Veröffentlichung auf den Internetseiten des NEJM:

http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMc0807070v1

Kontakt:

Prof. Dr. Susanne Alban

Susanne Lühn

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Pharmazeutisches Institut

Tel. (0431) 880-1135

E-Mail: salban@pharmazie.uni-kiel.de