Erfolgreiche Malaria-Forschung

Neue Medikamente gegen Malaria werden dringend benötigt. Bahnbrechende und preisgekrönte Entdeckungen für die Wirkstoffforschung kommen aus dem Pharmazeutischen Institut der Uni Kiel.

Mann im weißen Kittel in einem Labor
© PHOENIX group

Eric Beitz erhielt für die Entdeckung vielversprechender Wirkstoffkandidaten gegen Malaria den PHOENIX Pharmazie Wissenschaftspreis 2021 in der Kategorie Pharmazeutische Chemie.

Professor Eric Beitz forscht seit etwa 20 Jahren an Möglichkeiten, den Malaria-Erreger zu bekämpfen. »Wir versuchen neue Angriffspunkte gegen die Malaria zu finden«, erklärt Beitz, der die Abteilung Pharmazeutische Chemie an der Kieler Universität leitet. Mit Angriffspunkten meint er Eiweißmoleküle des Erregers, die dieser zum Überleben benötigt. Beitz konzentriert sich dabei auf Transporter, über die zum Beispiel Nährstoffe oder Wasser in den Erreger gelangen oder Stoffwechselprodukte ausgeschleust werden. Ein Durchbruch war vor wenigen Jahren die Entdeckung des Milchsäure-Transporters. Beitz: »Dieses Transportprotein wurde schon jahrzehntelang gesucht. Aber niemand hat es gefunden, weil es deutlich anders aussieht als die Transporter, die der Mensch für diesen Zweck hat. Durch einen glücklichen Zufall haben wir dieses Transportprotein entdeckt. Wir können es in unseren Testsystemen funktionell herstellen und Wirkstoffe dagegen testen.«

Wunder Punkt des Parasiten

Das Transportmolekül ist für die Forschung deshalb so interessant, weil der Erreger, ein Parasit der Gattung Plasmodium, es für seinen Energiestoffwechsel benötigt. Um Energie zu gewinnen, nutzt der Parasit den menschlichen Blutzucker, den er bis zur Stufe der Milchsäure (Laktat) abbaut. Um nicht zu übersäuern, muss er diese ausschleusen. Und genau dafür benötigt er den Milchsäure-Transporter. »Der Laktattransporter ist für den Erreger lebensnotwendig. Wir haben versucht, das Gen auszuschalten. Das ist uns nicht gelungen. Das ist ein starker Hinweis darauf, dass er ohne den Transporter nicht überleben kann«, berichtet Beitz. Für die Forschungsarbeiten zum Malaria-Erreger arbeitet der Wissenschaftler seit Jahren eng mit der Arbeitsgruppe von Dr. Tobias Spielmann des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin in Hamburg zusammen. Die Arbeitsgruppe verfügt über Kulturen des Malaria-Erregers und versorgt Beitz und sein Team mit der DNA des Erregers. »Wir vervielfältigen die DNA und schleusen die Gene in unsere Testsysteme mit Bäckerhefe ein. Die Hefe produziert dann das Transportprotein des Malaria-Erregers.« Ende 2021 hat der Kieler Pharmazieprofessor für eine aktuelle Publikation zu einem vielversprechenden Wirkstoffkandidaten den PHOENIX Pharmazie Wissenschaftspreis 2021 in der Kategorie Pharmazeutische Chemie erhalten.

Nahaufnahme einer Mücke auf Haut
© nechaev-kon/iStock

Klein und gemein: Die Anopheles-Mücke überträgt den Malariaerreger.


Beitz und sein Team verwenden die Hefe-Testsysteme, um zu prüfen, welche Substanzen geeignet sind, den Transporter zu hemmen. Dazu nutzen sie sogenannte Substanzbibliotheken von Firmen oder Organisationen wie der Medicines for Malaria Venture (MMV). MMV ist eine gemeinnützige öffentlich-private Partnerschaft, die unter anderem die Entwicklung von Wirkstoffen gegen Malaria fördert. Die Register enthalten Substanzen, die bekanntermaßen gegen Malaria-Erreger wirksam sind, deren Wirkmechanismus aber nicht bekannt ist. »Wir haben die Substanzbibliothek von MMV verwendet und zwei Substanzen gefunden, die den Laktattransporter blockieren.«

Wirksam im Tiermodell

Die so gefundenen Substanzen wurden in der Arbeitsgruppe weiterentwickelt und auch an infizierten Mäusen getestet. »Mit einer Prüfsubstanz konnten wir die Malaria-Erreger zu 99,9 Prozent in den Mäusen abtöten«, erzählt der Pharmazeut. Der erfolgreiche Wirkstoffkandidat muss jetzt noch weiter optimiert werden, so dass er länger im Blut stabil ist. Ziel ist, die Potenz der Substanz weiter zu verbessern. Sie soll stärker an den Transporter binden, um länger wirksam zu sein. Gleichzeitig ist natürlich auch die Sicherheit und Verträglichkeit wichtig. Auch diesbezüglich war die Untersuchung im Tiermodell ermutigend. »Da spielt natürlich die Proteinstruktur eine wichtige Rolle«, so Beitz. »Weil Menschen ein solches Protein gar nicht haben, kann man sehr selektiv dieses Erregerprotein treffen, und nicht die menschlichen Proteine.« In weiteren Arbeiten wurde der Hemmstoff an Mutationen des Erregers angepasst, um Resistenzen zu vermeiden.

Die vielversprechende Anti-Malaria-Wirkstoffklasse ist unter der Bezeichnung BH276meta patentiert. Für die Weiterentwicklung zu einem Medikament wäre jetzt die Kooperation mit einem Pharmaunternehmen ideal. Allerdings ist das Interesse der Industrie an einer teuren Entwicklung von Medikamenten gegen Malaria eher gering. »Das ist kein Projekt, um damit viel Geld zu verdienen«, erklärt Beitz. Seine Arbeitsgruppe macht auf jeden Fall weiter und hat erneut Fördermittel bei Medicines for Malaria Venture beantragt.

Autorin: Kerstin Nees

Malaria – die weltweit häufigste Infektionskrankheit

2020 erkrankten weltweit etwa 240 Millionen Menschen an Malaria, überwiegend in Afrika. 627.000 starben daran. Erreger der Tropenkrankheit sind Parasiten, die sogenannten Plasmodien. Sie werden durch Mückenstiche übertragen. Zu den Symptomen der Malaria zählen hohes, wiederkehrendes Fieber, das sich mit fieberfreien Phasen abwechselt, Schüttelfrost und Beschwerden des Magen-Darm-Trakts. Insbesondere bei Kindern unter fünf Jahren führt die Krankheit häufig zum Tod.

Obwohl zu Malaria schon umfangreiche Forschung betrieben wird, ist die Krankheitslast nach wie vor extrem hoch. Regional unterschiedliche Erreger und genetische Unterschiede betroffener Bevölkerungsgruppen, Co-Infektionen mit anderen Keimen und zunehmende Resistenzen gegenüber vorhandenen Medikamenten erschweren die Forschungsarbeit. (ne)

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