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Nr. 43, 22.07.2007  voriger  Übersicht  weiter  REIHEN  SUCHE 

Tödliche Signale

Eine Arbeitsgruppe am Institut für Immunologie hat einen molekularen Mechanismus entschlüsselt, der das Absterben infizierter und kranker Zellen verhindert.


Im Zentrum der Forschung von Professor Stefan Schütze steht das Protein Tumornekrosefaktor (TNF). Dieser wichtige Signalstoff des Immunsystems (Zytokin) kann, was der Name Nekrose (Absterben) ahnen lässt: »TNF brachte tatsächlich Hauttumoren zum Absterben «, sagt Schütze. »Es hatte aber auch starke Nebenwirkungen, vor allem löste es schockähnliche Symptome aus, hohes Fieber bis hin zum Organversagen.« Damit war klar, der Botenstoff ist auch an Entzündungsreaktionen beteiligt.

TNF ist ein Zytokin – einer der Hauptmediatoren des Abwehrsystems gegen Bakterien und Viren. Es aktiviert andere Immunzellen und koordiniert die Abwehrreaktionen. Auch bei entzündlichen Erkrankungen wie Schuppenflechte, Rheumatoide Arthritis oder Morbus Crohn spielt der Botenstoff eine Rolle. »Ein grundsätzliches Problem bei der Therapie mit Zytokinen ist, dass man in das Gleichgewicht eingreift, egal ob man sie blockiert oder die Zytokine als Arzneimittel gibt. Jeder Vorteil, den man sich therapeutisch erkauft, bringt Nachteile an anderer Stelle mit sich.« Schütze und sein Team arbeiten daher daran, die Signale und Wirkungen von TNF im Detail aufzuklären. Was passiert auf molekularer Ebene, wenn TNF auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems bindet? Wann löst es Entzündungsreaktionen aus, wann das Absterben einer Zelle? Denn wenn man weiß, welche Signale welche Reaktionen nach sich ziehen, ergeben sich daraus möglicherweise Ansätze, gezielt in einzelne Signalwege einzugreifen, anstatt die Wirkung des Botenstoffs pauschal zu unterdrücken oder zu verstärken.

Schütze, der im Sonderforschungsbereich »Spezifität und Pathophysiologie von Signaltransduk­tionswegen « (SFB 415) mitarbeitet, hat maßgeblich zum Verständnis der TNF-Wirkung beigetragen. So hat der Immunologe nachgewiesen, dass TNF nur dann das Absterben einer infizierten oder entarteten Zelle auslöst, wenn es zusammen mit dem Rezeptor in die Zelle aufgenommen wird. Schütze: »Früher war man davon ausgegangen, dass der ›programmierte Zelltod‹, die so genannte Apoptose, von der Oberfläche der Tumorzellen ausgeht. Wir haben gezeigt, dass der Zelltod durch so genannte ›Todesvesikel‹ vermittelt wird, die bei Aufnahme der Rezeptoren in die Zelle entstehen. Die Vesikel wandern durch die Zellen und binden Proteine, die das Signal zum programmierten Zelltod weitertransportieren.« Bleibt der Rezeptor an der Oberfläche, vermittelt er Signale, die in Richtung Entzündung gehen. Um die Vorgänge aufklären zu können, entwickelte Schütze zusammen mit dem Biophysiker Dr. Vladimir Tchikov ein spezielles Analyseverfahren. Das bereits patentierte Verfahren beruht darauf, dass Strukturen der Zelle mit kleinen magnetischen Partikeln markiert werden. Die magnetisierten Zellbestandteile werden in einer eigens dafür entwickelten Magnetkammer mit einem verstärkten Magnetfeld isoliert und anschließend eingehend untersucht.

Bestimmte Viren, die Adenoviren, nutzen genau diese Strategie, um im menschlichen Körper zu überleben: Sie verhindern, dass der TNF-Rezeptor in das Zellinnere aufgenommen wird. Damit kann der Botenstoff die Signalkaskade – eine Kette von Reaktionen – zum Zelltod nicht auslösen. Das hat der Kieler TNF-Experte in Zusammenarbeit mit dem Virologen Dr. Wulf Schneider-Brachert von der Universität Regensburg festgestellt. Die Forscher konnten auch ein Protein identifizieren, mit dem die Viren verhindern, dass der Rezeptor in die Zelle aufgenommen wird. Dieses Protein beeinflusst sehr gezielt nur die »Todesvesikel« und lässt andere Signalwege unberührt, die von dem an der Zelloberfläche verbleibenden TNFRezeptor ausgehen. Ob Tumore sich mit einem ähnlichen Mechanismus gegen die tödliche Wirkung von TNF wehren, untersucht Schütze in Kooperation mit dem Onkologen Professor Holger Kalthoff in einem neuen Projekt des SFB. (ne)
Sonderforschungsbereich 415
Der Sonderforschungsbereich 415 (Sprecher: Professor Dieter Kabelitz, Institut für Immunologie) wurde im Juni für drei weitere Jahre verlängert. Bereits seit 1998 erforschen Wissenschaftler aus Kliniken und Instituten der CAU und dem Forschungszentrum Borstel, wie Zellen auf äußere Einwirkungen wie Hormone, Wachstumsfaktoren oder Stress reagieren.

www.sfb415.uni-kiel.de
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